Wysypka stopnia 3. lub 4. wystąpiła tylko u 3 pacjentów (2%). Stopnia 2 (umiarkowana) neuropatia obwodowa rozwinęła się u sześciu pacjentów (3 procent). Nie było znaczących różnic między trzema grupami leczenia w czasie do wystąpienia nieprawidłowości laboratoryjnych stopnia 3 lub 4, które wystąpiły u łącznie 58 pacjentów (30 procent) – 23 pacjentów w grupie nelfinawiru, 17 w grupie efawirenzu, oraz 18 w grupie nelfinavir-plus-efawirenz (P> 0,3 dla wszystkich porównań parami). Najczęstszymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi były zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (u 23 pacjentów [12 procent]) i podwyższony poziom trójglicerydów (u 21 pacjentów [11 procent]).
W ciągu 52 tygodni obserwacji u jednego pacjenta z grupy nelfinawir plus grupa efawirenzu wystąpił chłoniak określający AIDS (3 tygodnie po rozpoczęciu leczenia). Dwóch pacjentów (jeden w grupie nelfinawiru i jeden w grupie efawirenzu) zmarło, ale ich śmierci nie przypisano zakażeniu HIV.
Dyskusja
Stwierdziliśmy, że u pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej przeszli przedłużoną terapię analogami nukleozydowymi, czterokrotna terapia nelfinawirem, efawirenzem i dwoma analogami nukleozydowymi, z których co najmniej jeden był nowy, osiągnęła wyższy wskaźnik supresji wirusa (HIV-1 w osoczu). Poziom RNA mniejszy niż 50 kopii na mililitr) w tygodniach 40 i 48 i znacznie bardziej trwała supresja, mierzona pod względem czasu do niepowodzenia (potwierdzony poziom RNA HIV-1 w osoczu co najmniej 200 kopii na mililitr), niż terapia potrójna z albo nelfinawir, albo efawirenz i nowe analogi nukleozydów. Wskaźniki odpowiedzi w grupie nelfinavir-plus-efawirenz były podobne do tych odnotowanych w badaniu DMP 266-02021 i badaniu klinicznym z udziałem populacji pediatrycznej22, który oceniał efawirenz w połączeniu z inhibitorem proteazy i analogami nukleozydów u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni analogami nukleozydów. .
Potrójna terapia efawirenzem zapewniała większą i trwalszą supresję wirusa niż terapia potrójna nelfinawirem. Nie możemy w pełni wytłumaczyć gorszej supresji wirusa obserwowanej w grupie nelfinawiru w porównaniu z grupą nelfinawir-plus-efawirenz i grupą efawirenzu w tym badaniu. W podgrupie, w której przeprowadzono genotypowanie, odnotowano podobnie niski poziom supresji wirusa u tych z zerową do czterech mutacji odwrotnej transkryptazy (23 procent grupy nelfinawiru), jak u tych z pięcioma lub więcej mutacjami odwrotnej transkryptazy w linii podstawowej lub obecność mutacji znanych z nadawania oporności na wielonukleozydy (19 procent grupy nelfinawiru). Dystrybucja genotypów odwrotnej transkryptazy w tej podgrupie nie wyjaśnia w pełni gorszych wyników wirusologicznych w grupie nelfinawiru, ponieważ szybkość odpowiedzi stwierdzona w każdej grupie poddanej leczeniu w analizie podgrup była podobna do tej stwierdzonej w tej grupie leczonej w pierwotnej analizie cała populacja badana.
Profil farmakokinetyczny badanych leków i przestrzeganie schematów leczenia nie były oceniane w tym badaniu, co wyklucza jakąkolwiek ocenę, czy w tej populacji pacjentów uzyskano odpowiednią ekspozycję na nelfinawir. Pacjenci z grupy nelfinawiru mieli odpowiedzi komórek CD4, które były podobne do tych obserwowanych w dwóch pozostałych grupach, co sugeruje, że schematy leczenia częściowo hamującego u pacjentów, którzy przeszli już leczenie analogami nukleozydów, mogą nadal przynosić korzyść kliniczną, dając znaczny wzrost CD4. liczba komórek.
Rozległe wcześniejsze leczenie analogami nukleozydów, które doprowadziło do powstania mutacji związanych z opornością na zydowudynę, może skutkować hipersowością dla nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.23,24 Zjawisko to zaobserwowano we wstępnej analizie fenotypowej przeprowadzonej na linii podstawowej u 130 pacjentów w obecne badanie: 37 procent izolatów wirusa z tych pacjentów było hiperosceptycznych dla efawirenzu (tj. stężenie wymagane do zahamowania replikacji wirusa o 50 procent [IC50] było <0,4 wartości IC50 dla szczepu referencyjnego typu dzikiego) Pomimo, że hiperowrażliwość na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy w linii podstawowej nie okazało się wysoce predykcyjne dla długotrwałej supresji wirusowej w naszych analizach eksploracyjnych, dalsze stosowanie analogów nukleozydów w celu utrzymania hiperscepcji w reżimach ratunkowych może być strategią leczenia, która gwarantuje dalszą ocenę. .
Chociaż nie ocenialiśmy prospektywnie genotypowania na linii podstawowej, pacjenci, którzy byli szeroko eksponowani na analogi nukleozydów i którzy mieli wirusowe odbicie, mogliby skorzystać na genotypowaniu, gdyby dwie nowe klasy leków zostały wprowadzone po potwierdzeniu oporności na nukleozydy. Chociaż zachowanie niektórych klas leczenia do późniejszego użycia jest ważnym czynnikiem w przypadku pacjentów, u których wystąpiła awaria wirusologiczna raz lub dwa razy, wybór nieodpowiednio działających i częściowo hamujących alternatywnych schematów może spowodować ewolucję lekooporności we krwi i innych tkankach. Korzyści z zastosowania dodatkowych klas silnych środków, tak jak to zrobiliśmy w grupie nelfinawir plus-efawirenz, w celu powstrzymania replikacji wirusa poniżej granicy wykrywalności i przywrócenia odpowiedzi immunologicznej muszą zostać porównane z potencjalnym ryzykiem ponoszenia nowe lub długotrwałe skutki toksyczne i ograniczenie przyszłych możliwości leczenia.
[przypisy: niewydolność szpiku kostnego, autologiczny przeszczep komórek macierzystych, loa loa pasożyt ]
[podobne: zespół obturacyjnego bezdechu sennego, ropomocz w ciąży, zapalenie wątroby typu e ]
