Dysfunkcja aktywacji białka śródbłonka C w ciężkiej sepsie meningokokowej ad 7

Biorąc pod uwagę powszechne wytwarzanie trombiny w posocznicy meningokokowej, spodziewalibyśmy się, że poziomy aktywowanego białka C w osoczu będą znacznie wzrastać, jeśli ścieżki śródbłonkowe do aktywacji pozostaną nienaruszone. Alternatywne wyjaśnienia są takie, że aktywowane białko C jest związane z miejscami komórkowymi, zostało dezaktywowane lub zostało usunięte z krążenia. Niezależnie od mechanizmu, w posocznicy meningokokowej zaburzenie czynnościowe szlaku aktywacji białka śródbłonka C zaostrzy istniejący stan nadkrzepliwości wynikający ze znacznie obniżonego poziomu białka C, białka S i antytrombiny. Kilka procesów podczas ostrej odpowiedzi zapalnej było związanych z redukcją w trombomodulinie komórek śródbłonka i śródbłonkowym receptorze C białka. Obejmują one regulację w dół transkrypcji genów kodujących trombomodulinę i śródbłonkowy receptor białka C w odpowiedzi na cytokiny i endotoksynę40 i enzymatyczne rozszczepienie kompleksu aktywacyjnego białka C.42,43 Jak zaobserwowali inni w badaniach sepsy, 44,45 stwierdziliśmy znaczny wzrost stężenia trombomoduliny w osoczu w meningokokcie i związek między poziomem antygenu w osoczu a ciężkością choroby. Biorąc pod uwagę nasze odkrycie o zmniejszonej ekspresji trombomoduliny w śródbłonku skóry, wydaje się, że ta cząsteczka wydala się raczej z powierzchni śródbłonka, niż z powodu niewystarczającego wytwarzania białka. [46] Ta roztopowa może być mediowana przez proces zapalny obejmujący zarówno meningokoki w skórze właściwej 47,48, jak i gospodarza. komórki zapalne i mediatory.3,5,12,49 Wykazaliśmy wcześniej in vitro, że meningokoki przylegające do śródbłonka naczyniowego działają jako punkt skupienia na regulacji w górę cząsteczek adhezji komórkowej (międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna 1, cząsteczka adhezyjna komórek naczyniowych). 1, i E-selektyny [CD62E]) i do przyłączenia neutrofili 50,51 oraz glikozoaminoglikanów komórek śródbłonka są odcinane od powierzchni śródbłonka w odpowiedzi na aktywowane neutrofile i inne bodźce zapalne50,52,53. Trombomodulina jest zwykle przyłączona do glikozoaminoglikan (siarczan chondroityny) na powierzchni śródbłonka, 54 i przerwanie składnika glikozoaminoglikanowego trombomoduliny przez te leki atory mogą zatem prowadzić do dalszej dysfunkcji tej cząsteczki. Dlaczego podobne zmiany w śródbłonkowym receptorze białka C w osoczu nie były obserwowane, pozostaje niepewne.55 Rozpuszczalny śródbłonkowy receptor białka C może być związany z aktywowanymi leukocytami56 lub ulegać dalszej degradacji, zmniejszając jego immunoreaktywność.
Ciężka sepsa meningokokowa często stanowi wyzwanie terapeutyczne.4 Obecne strategie obejmujące zastąpienie czynników krzepnięcia, płytek krwi i fibrynogenu mogą być niewystarczające, aby powstrzymać rozwój zakrzepicy na szeroką skalę.15,25,57-61 Poprawa wyniku u dzieci z meningokokami sepsa, która była leczona nieaktywowanymi koncentratami białkowymi C została opisana w opisach przypadków i jednym serialu niekontrolowanym.57,62-64. Teoretyczną zaletą białka C jest to, że byłaby aktywowana w miejscu urazu w odpowiedzi na wytwarzanie trombiny i że aktywacja układu przeciwzakrzepowego byłaby proporcjonalna do stężenia trombiny i ustanie, gdy wytwarzanie trombiny było kontrolowane przez normalne systemy antykoagulacyjne
[patrz też: ropomocz w ciąży, diagnoza genetyczna, hipoglikemia noworodka ]
[więcej w: insuflacja, ropomocz, trombocytoza ]